Voir le panier «3M Cavilon lingettes pour les soins liés à l’incontinence 3-en-1 8 pce» a été ajouté à votre panier.
Ezetimib Simvastatin
Mepha
98 piece
Réf : 7745105
CHF73.40
TVA Incluse
- Livraison gratuite dès 50 chf d'achat
- Paiement sécurisé
Click & Collect
Conformément à la loi suisse sur les produits thérapeutiques, ce médicament ne peut être expédié que sur présentation d’une ordonnance ou être récupéré en vente libre en pharmacie via Click & Collect.
Votre commande est généralement prête à être retirée ou livrée dans un délai d'un jour ouvrable. Nous vous informerons dès que votre paquet pourra être récupéré ou, dans le cas d’un service de livraison à domicile, dès qu’il sera envoyé.
Informations complémentaires
Composition
Principes actifsÉzétimibe et simvastatine.ExcipientsLactosum monohydricum, Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Antiox.: Acidum citricum monohydricum, Butylhydroxyanisolum (E320), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés à 10 mg d’ézétimibe et 10 mg de simvastatine (Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/10), 10 mg d’ézétimibe et 20 mg de simvastatine (Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/20), 10 mg d’ézétimibe et 40 mg de simvastatine (Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/40) ou 10 mg d’ézétimibe et 80 mg de simvastatine (Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80).
Indications/Possibilités d’emploi
Hypercholestérolémie primaireEzetimib-Simvastatin-Mepha diminue, lorsqu’il est utilisé en accompagnement d’un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d’hyperlipidémie mixte.Hypercholestérolémie familiale homozygoteEzetimib-Simvastatin-Mepha diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d’autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).
Posologie/Mode d’emploi
Avant de commencer le traitement avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha, le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, lequel devrait être poursuivi pendant le traitement avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha.Posologie chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaireLa posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction des taux initiaux de cholestérol LDL, des objectifs thérapeutiques recommandés et de la réponse du patient au traitement.Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être pris en une seule fois, le soir, indépendamment des repas.La fourchette des doses se situe entre 10/10 mg par jour et 10/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10/40 mg par jour lors de l’instauration d’un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de cholestérol LDL n’est pas atteinte avec 10/40 mg ne doivent pas passer à 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha, mais à un traitement pour baisser le taux de cholestérol LDL alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de cholestérol LDL. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe connu dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Posologie chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygoteLa dose recommandée pour les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jour. Chez ces patients, Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être pris en complément à d’autres traitements hypolipémiants (par ex. l’aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.Chez des patients sous traitement concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de lomitapide, la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).Emploi chez des patients âgésUn âge avancé (≥65 ans) étant un facteur de prédisposition aux myopathies, la prudence est de rigueur lors d’une utilisation d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha chez le patient âgé. Dans une étude clinique au cours de laquelle les patients ont reçu 80 mg de simvastatine par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.Emploi chez les enfants et les adolescentsL’emploi d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandé.Emploi en cas d’insuffisance hépatiqueChez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n’est nécessaire.Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha n’est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).Emploi en cas de troubles de la fonction rénaleAucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).Administration simultanée avec d’autres médicamentsLa prise d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l’utilisation d’un échangeur d’anions (voir «Interactions», Cholestyramine).Lors de l’administration concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10/10 mg par jour d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit pas être dépassée.Lors d’une administration concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et d’amiodarone, d’amlodipine ou de ranolazine, la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha de 10/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).La tolérance et l’efficacité de l’ézétimibe en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées (sauf avec le fénofibrate). L’emploi d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha avec des fibrates n’est donc pas recommandé (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et sous «Interactions»).La tolérance et l’efficacité d’ézétimibe-simvastatine en association avec des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir n’ont pas été étudiées; cependant, l’utilisation concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine. L’utilisation concomitante n’est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
Contre-indications
Hypersensibilité vis-à-vis de l’un des principes actifs ou de l’un des excipients.Affection hépatique active ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/allaitement»).Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»)Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
Mises en garde et précautions
Myopathie/RhabdomyolyseComme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant sous la forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité musculaire, en présence d’un taux accru (10 fois la limite supérieure de la norme) de créatine kinase (CK).Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie augmente en cas d’activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c’est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d’observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d’une affection rénale chronique ont reçu l’association ézétimibe-simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L’incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous ézétimibe-simvastatine et de 0,1% sous placebo.La prescription de médicaments contenant des statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement avec des médicaments qui contiennent des statines dans les situations suivantes:Insuffisance rénaleHypothyroïdie non contrôléeAntécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditairesAntécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrateDépendance à l’alcoolChez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyseSexe fémininDans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme, LSN).Tous les patients qui commencent un traitement avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha ou chez lesquels la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être interrompu immédiatement. L’apparition de ces symptômes et un taux de CK >10× LSN sont des indices de myopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement (voir «Effets indésirables»).Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l’apparition d’une myopathie puisse être évitée.La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d’une autre cause plausible d’une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l’interprétation des résultats des mesures. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5× LSN), la mesure devra être répétée en l’espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.En cas de myalgies, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement augmentées (>5× LSN), le traitement doit être interrompu.Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5× LSN.Si les symptômes régressent complètement et si les taux de CK reviennent à la normale, une reprise du traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha ou un traitement par un autre médicament contenant une statine à la dose la plus faible possible peuvent être envisagés sous une surveillance étroite du patient.Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie de simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d’un diabète sucré prolongé. Ces patients requièrent une surveillance plus étroite. Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure, ainsi que lors de l’apparition d’un problème médical ou chirurgical significatif.Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose.Dans une base de données d’études cliniques incluant 41413 patients traités à la simvastatine, dont 24747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d’au moins 4 ans, l’incidence de myopathies était d’environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d’interagir avec le traitement étaient exclus.Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont reçu 80 mg de simvastatine par jour (suivi d’une durée moyenne de 6,7 ans), l’incidence de myopathies était d’environ 1,0%, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec la dose de 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie ont été observés au cours de la première année de traitement. Dans chacune des années suivantes du traitement, l’incidence de myopathies a été d’environ 0,1%.Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu’avec d’autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit donc être utilisée que chez les patients prenant 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines-ézétimibe, présentant un faible potentiel d’interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha chez lesquels il devient nécessaire d’utiliser une substance ayant un potentiel d’interactions (voir ci-dessous, sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l’incidence de myopathie était d’environ 0,05% chez les patients d’origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d’une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l’arrêt du traitement par statines.Fonction réduite des protéines de transportEn cas de fonction réduite de la protéine de transport hépatique OATP, l’exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.Les patients porteurs de l’allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d’environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l’essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l’allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l’allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l’allèle C devrait être pris en considération lors de l’évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l’absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.Interactions médicamenteusesÉtant donné qu’Ezetimib-Simvastatin-Mepha contient de la simvastatine, le risque d’une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d’un emploi simultané d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et des médicaments suivants (voir «Interactions»):Médicaments contre-indiquésInhibiteurs puissants du CYP3A4: l’utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement de courte durée par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: l’utilisation concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de ces médicaments est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).Autres médicaments:Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezetimib-Simvastatin-Mepha, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l’acide fusidique est nécessaire, l’utilisation concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.Fibrates: la sécurité et l’efficacité de l’emploi d’ézétimibe-simvastatine en même temps que des fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’ont pas fait l’objet d’études. L’emploi simultané d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha avec des fibrates n’est donc pas recommandé. L’utilisation concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l’amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l’emploi simultané d’amiodarone, la dose de 10/20 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jour ne devra pas être dépassée.Bloqueurs des canaux calciques:Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l’amlodipine, la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et avec administration concomitante de lomitapide, la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Interactions»).Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément Ezetimib-Simvastatin-Mepha et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha est élevée. Un ajustement de la posologie d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha peut éventuellement être nécessaire lors d’une utilisation concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’association d’elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n’a pas été étudiée; par conséquent, l’administration simultanée d’ézétimibe-simvastatine avec des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir n’est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).Anticoagulants: lors d’un traitement simultané à la warfarine ou à d’autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ou l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d’ézétimibe. L’ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d’une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d’une telle association médicamenteuse. De plus, l’incidence de myopathie dans cette étude était d’environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l’utilisation concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n’est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l’administration simultanée d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administré seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d’arrêter temporairement Ezetimib-Simvastatin-Mepha chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).Jus de pamplemousseVu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions», Autres interactions).Enzymes hépatiquesDes augmentations des transaminases (≥3× LSN) ont été observées dans le cadre d’études contrôlées sur l’association d’ézétimibe avec une statine.Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d’observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d’une affection rénale chronique ont reçu ézétimibe-simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L’incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous ézétimibe-simvastatine et de 0,6% sous placebo.Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu’il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l’augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s’y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l’ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d’ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Après l’introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines, y compris sous simvastatine. Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère se développent au cours du traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha. Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n’est constatée.L’emploi d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha requiert une prudence particulière chez les patients qui consomment de grandes quantités d’alcool et/ou dont l’anamnèse fait état d’une affection hépatique. Les affections hépatiques aiguës ou les augmentations persistantes inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications.Insuffisance hépatiqueEn raison de l’absence de données sur les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezetimib-Simvastatin-Mepha n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).Diabète sucréIl existe certains indices suggérant un effet de classe des statines dans le sens d’une augmentation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque élevé de développer un diabète à l’avenir, cet effet peut provoquer un degré d’hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique adéquat. Cela ne doit toutefois pas conduire à l’arrêt d’utilisation des statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire grâce aux statines l’emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, hypertension artérielle) doivent être surveillés quant aux manifestations cliniques et aux paramètres biochimiques (voir «Effets indésirables»).YeuxEn l’absence de tout traitement médicamenteux, on doit s’attendre – suite au processus de vieillissement des yeux – à une prévalence accrue d’opacifications du cristallin. Les données actuellement disponibles d’études cliniques contrôlées à long terme sur la simvastatine ne fournissent aucun indice d’effets défavorables de la simvastatine sur le cristallin chez l’homme.
Interactions
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments co-administrés, afin d’obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur des modifications potentielles des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d’éventuels ajustements de la posologie et du régime.Médicaments contre-indiqués:L’administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:Inhibiteurs puissants du CYP3A4La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n’exerce pas d’effet inhibiteur sur le CYP3A4. C’est pourquoi on ne s’attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d’une élimination réduite de la composante simvastatine d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha: l’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).Interactions pharmacocinétiquesLe tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d’interaction (pour plus de détails dans le texte, voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyseAgents capables d’interagirRecommandations concernant la prescriptionInhibiteurs puissants du CYP3A4, p.ex.:ItraconazoleKétoconazolePosaconazoleVoriconazoleÉrythromycineClarithromycineTélithromycineInhibiteurs de la protéase du VIHBocéprévirTélaprévirNéfazodoneCobicistatCiclosporineDanazolGemfibrozilAssociation avec Ezetimib-Simvastatin-Mepha contre-indiquéeAutres fibratesDéconseillés avec Ezetimib-Simvastatin-MephaElbasvirGrazoprévirDéconseillés avec Ezetimib-Simvastatin-MephaAcide fusidiqueDéconseillé avec Ezetimib-Simvastatin-MephaNiacine (≥1 g/jour)Déconseillé chez les patients asiatiques avec Ezetimib-Simvastatin-MephaVérapamilDiltiazemNe pas dépasser une dose de 10/10 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jourAmiodaroneAmlodipineNe pas dépasser une dose de 10/20 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jourLomitapideNe pas dépasser une dose de 10/40 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygoteDaptomycineDéconseillée avec Ezetimib-Simvastatin-MephaJus de pamplemousseÉviter le jus de pamplemousse pendant le traitement par Ezetimib-Simvastatin-MephaAutres interactionsFibrates (voir Médicaments contre-indiqués dans cette rubrique):L’administration simultanée de fénofibrate augmente les concentrations totales d’ézétimibe d’environ 1,5 fois. La sécurité et l’efficacité d’emploi d’ézétimibe-simvastatine administré en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Ainsi, l’administration simultanée d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de fibrates n’est pas recommandée.Préparations systémiques à base d’acide fusidique:Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines, y compris ézétimibe-simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha peut être repris sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.Amiodarone:Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d’un traitement d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha en association avec l’amiodarone (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l’amiodarone. La dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amiodarone.Bloqueurs des canaux calciques:Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de 10/40 mg ou de 10/80 mg d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le vérapamil.Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem et d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le diltiazem.Amlodipine: les patients traités simultanément par l’amlodipine et Ezetimib-Simvastatin-Mepha 10/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n’était pas accru lors d’une administration concomitante d’amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l’association avec l’amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l’exposition à la simvastatine acide. La dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amlodipine.Lomitapide: le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être éventuellement accru par une utilisation concomitante de lomitapide (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément Ezetimib-Simvastatin-Mepha et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha est élevée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d’efflux. L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’administration concomitante d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha avec des produits qui contiennent l’elbasvir ou le grazoprévir n’est pas recommandée (voir «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.Cholestyramine:L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d’ézétimibe) d’environ 55% (voir «Posologie/Mode d’emploi»).Colchicine:Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients atteints d’insuffisance rénale et traités simultanément à la colchicine et à la simvastatine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsqu’ils reçoivent un traitement simultané de colchicine et de simvastatine.Jus de pamplemousse:Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l’exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement par Ezetimib-Simvastatin-Mepha.Niacine (acide nicotinique):Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l’administration concomitante d’ézétimibe-simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d’un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) moyenne de la niacine (22%) et de l’acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l’administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l’aire moyenne sous la courbe (AUC) de l’ézétimibe (9%), de l’ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Daptomycine:Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l’administration simultanée d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Dérivés coumariniques:Lors de l’administration simultanée de simvastatine et d’anticoagulants coumariniques au cours d’études cliniques, l’INR était légèrement augmenté. L’emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d’une étude ayant fait appel à 12 volontaires adultes du sexe masculin n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing signalant un INR augmenté chez des patients qui recevaient de l’ézétimibe et de la warfarine. C’est pourquoi le temps de prothrombine doit être déterminé au début d’un traitement à Ezetimib-Simvastatin-Mepha ainsi qu’ensuite à intervalles rapprochés chez les patients qui prennent des dérivés de la coumarine, afin d’identifier des variations significatives du temps de prothrombine. Après stabilisation des valeurs, on recommande la détermination du temps de prothrombine à des intervalles de temps tels qu’ils sont habituels pour les patients sous dérivés coumariniques. Si la dose d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha est modifiée ou qu’Ezetimib-Simvastatin-Mepha est arrêté, il est recommandé de poursuivre la détermination du temps de prothrombine selon la même procédure. Le traitement à la simvastatine n’a pas été associé à l’apparition de saignements ou de modifications du temps de prothrombine chez des patients n’ayant pas pris d’anticoagulants.Antiacides:L’utilisation simultanée d’antiacides a diminué le taux d’absorption de l’ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n’est accordée à cette diminution du taux d’absorption.Digoxine:L’administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a provoqué une légère augmentation du taux de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au test radio-immunologique), tandis que ce n’était pas le cas lors d’une administration concomitante d’un placebo et de digoxine.
Grossesse/Allaitement
GrossesseEzetimib-Simvastatin-Mepha est contre-indiqué au cours de la grossesse. C’est pourquoi Ezetimib-Simvastatin-Mepha ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Le traitement à Ezetimib-Simvastatin-Mepha doit être interrompu jusqu’à la fin de la grossesse ou jusqu’à ce que l’éventualité d’une grossesse ait été exclue (voir «Contre-indications»).L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de simvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n’a pas montré d’effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»).Il existe quelques rares rapports faisant état d’anomalies congénitales apparues après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Une analyse des expériences réalisées jusqu’ici avec près de 200 femmes ayant pris la simvastatine ou un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase de structure apparentée au cours du premier trimestre de la grossesse n’a pas montré, par rapport à la population générale, d’augmentation du risque d’anomalies congénitales.AllaitementEzetimib-Simvastatin-Mepha est contre-indiqué en période d’allaitement. Des études chez des rates ont montré que l’ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si les principes actifs d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha passent dans le lait maternel chez la femme. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Ezetimib-Simvastatin-Mepha (voir «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
Effets indésirables
Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous ézétimibe-simvastatine (n = 2404) que sous placebo (n = 1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous ézétimibe-simvastatine (n = 9595) que sous une statine seule (n = 8883):Classes de systèmes d'organesEffet indésirableFréquenceInfections et infestationsRhinopharyngiteRareAffections du système immunitaireHypersensibilitéRareTroubles du métabolisme et de la nutritionAnorexie, appétit réduitRaresAffections psychiatriquesTroubles du sommeil, insomniesOccasionnelsAnxiété, dépression, libido réduiteRaresAffections du système nerveuxVertiges, céphalées, paresthésiesOccasionnelsLéthargieRareAffections cardiaques et affections vasculairesBouffées vasomotrices, hypertensionRaresAffections respiratoires, thoraciques et médiastinalesDyspnée, épistaxisRaresAffections gastro-intestinalesDouleurs abdominales, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences, nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, sécheresse buccale, reflux gastro-œsopaghienOccasionnelsGastriteRareAffections de la peau et du tissu sous-cutanéPrurit, éruption cutanée, urticaireOccasionnelsAcné, alopécie, hyperhidrose, psoriasisRaresAffections musculo- squelettiques et du tissu conjonctifMyalgieFréquenteArthralgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, troubles musculosquelettiques, douleurs au niveau de la nuque, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiquesOccasionnelsDouleur de flanc, articulations gonflées, myopathieRaresAffections du rein et des voies urinairesPollakiurieRareAffections des organes de reproduction et du seinDysfonction érectileRareTroubles générauxAsthénie, fatigue, malaise, oedèmes (y compris oedèmes périphériques et faciaux), douleurs (y compris thoraciques)OccasionnelsSoifRareInvestigationsTaux accrus d'ALAT et/ou d'ASAT, taux accrus de CK dans le sangFréquentsTaux sanguins accrus de bilirubine, d'acide urique, taux accru de gamma-glutamyl transférase; INR accru, protéinurie, perte de poids, taux sanguin accru de phosphatase alcalineOccasionnelsTaux sanguin accru de créatinine, taux sanguin accru d'urée, taux réduit d'hémoglobineRaresValeurs de laboratoire:Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 1,7% sous ézétimibe-simvastatine. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10× LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par ézétimibe-simvastatine.Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle) (voir «Mises en garde et précautions»).Expériences de post-marketing:Les effets indésirables apparus sous ézétimibe-simvastatine correspondent à ce jour aux effets déjà connus observés sous l’ézétimibe et/ou la simvastatine.Informations supplémentaires relatives aux principes actifs: à côté des effets secondaires du produit combiné mentionnés plus haut, d’autres effets secondaires, déjà rapportés pour les composants isolés au cours d’études cliniques et/ou après l’introduction sur le marché, peuvent également apparaître sous ézétimibe-simvastatine.ÉzétimibeAffections hématologiques et du système lymphatiqueTrès rare: thrombocytopénie.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesFréquence inconnue: toux.Affections gastro-intestinalesTrès rare: pancréatite.Fréquence inconnue: constipation.Affections hépato-biliairesRare: hépatite.Très rares: cholélithiase, cholécystite, ictère.Affections de la peau et du tissu sous-cutanéRares: réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et très rarement anaphylaxie ou angio-œdème.Très rare: érythème polymorphe.Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et des osTrès rares: rhabdomyolyse, myosite.Affections vasculairesOccasionnels: bouffées de chaleur.SimvastatineAffections hématologiques et du système lymphatiqueRare: anémie.Affections du système immunitaireDans de rares cas, un syndrome d’hypersensibilité manifeste a été rapporté, associé à l’un ou à plusieurs des symptômes suivants: œdème angioneurotique, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vasculite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation du sang, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et sensation générale de malaise.Affections du système nerveuxRare: neuropathie périphérique.Très rare: atteinte de la mémoire.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesCas isolés: maladie pulmonaire interstitielle.Affections gastro-intestinalesRares: constipation, pancréatite.Affections hépato-biliairesRare: hépatite/ictère.Très rare: défaillance hépatique létale et non létale.Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifRare: rhabdomyolyse.Cas isolés de problèmes concernant le tendon d’Achille, rarement associés à une rupture du tendon d’Achille.Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»).Effets indésirables des statinesDe très rares cas de myopathie nécrosante immune (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L’IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l’arrêt d’administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).Après l’introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, atteinte de la mémoire, confusion) sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées sous toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l’arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu’à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu’à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
Surdosage
Il n’existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d’Ezetimib-Simvastatin-Mepha. Lors d’un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
Propriétés/Effets
Code ATCC10BA02Mécanisme d’actionEzetimib-Simvastatin-MephaLe cholestérol présent dans le plasma provient de l’absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezetimib-Simvastatin-Mepha contient l’ézétimibe et la simvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d’action sont complémentaires. Ezetimib-Simvastatin-Mepha diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.ÉzétimibeL’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale de cholestérol. L’ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d’anions [résines], les dérivés de l’acide fibrique et les phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l’absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.L’ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l’intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d’action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.SimvastatineAprès administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en son bêta-hydroxyacide actif correspondant, qui inhibe la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase. Cette enzyme catalyse la transformation du HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante dans la biosynthèse du cholestérol.PharmacodynamiqueVoir «Mécanisme d’action»Efficacité cliniqueAu cours d’études cliniques contrôlées, l’association ézétimibe-simvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu’une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d’hypercholestérolémie.Hypercholestérolémie primaireAu cours d’une étude contrôlée par placebo, réalisée en double aveugle, le nombre de patients atteints d’hypercholestérolémie ayant atteint le taux de cholestérol LDL visé (2,6 –4,1 mmol/l) (76%) conformément au NCEP (National Cholesterol Education Program) sous ézétimibe associé à la simvastatine était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo associé à la simvastatine (21,5%) à la fin de l’étude. Les différences en termes de diminutions du cholestérol LDL étaient significatives (27% par rapport à 3%). En outre, l’ézétimibe utilisé en complément à un traitement aux statines en cours a permis, par rapport au placebo, une baisse significative des taux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B et des triglycérides.Au cours d’une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. L’association ézétimibe-simvastatine 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d’obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l’apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n’ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.Au cours d’une étude contrôlée, multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints d’une cardiopathie coronarienne connue ou présentant des facteurs de risque connus de cardiopathie coronarienne ainsi qu’un taux de cholestérol LDL ≥130 mg/dl ont été examinés. Après 5 semaines, les diminutions des taux de cholestérol LDL sous ézétimibe-simvastatine 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) ou 10/40 (-59%) étaient significativement plus élevées que sous 20 mg de simvastatine (-38%). En outre, après 5 semaines, un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint les taux de cholestérol LDL visés sous ézétimibe-simvastatine 10/10 (75%), 10/20 (83%) ou 10/40 (88%) que sous 20 mg de simvastatine (46%). Les résultats à la fin de l’étude (semaine 23) correspondaient aux résultats après 5 semaines du point de vue de la diminution du taux de cholestérol LDL et de la proportion de patients ayant atteint les taux de cholestérol LDL visés.Au cours d’une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d’hypercholestérolémie ont reçu ézétimibe-simvastatine (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). L’association ézétimibe-simvastatine a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d’ézétimibe-simvastatine par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets de l’association ézétimibe-simvastatine sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré que l’association ézétimibe-simvastatine a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.Au cours de deux études menées en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L’ézétimibe à la dose de 10 mg a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d’apolipoprotéine B (-14%) et des triglycérides (-8%), et une élévation des taux de cholestérol HDL (+3%). En outre, l’ézétimibe n’a pas eu d’influence sur la concentration plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, comme d’autres médicaments hypolipémiants, il n’a pas altéré la production de corticostéroïdes dans la corticosurrénale.Deux études cliniques de grande envergure, contrôlées par placebo, ont examiné les effets de la simvastatine chez les patients exposés à un risque cardio-vasculaire (cardiopathie coronarienne, diabète, affection vasculaire périphérique ou antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’un autre événement cérébrovasculaire). Il a été démontré que la simvastatine permet une réduction du risque total de mortalité grâce à la réduction des décès dus à une cardiopathie coronarienne, des infarctus du myocarde non létaux et des accidents vasculaires cérébraux; de même, la nécessité d’interventions coronaires et non coronaires de revascularisation a été réduite.Des études destinées à prouver l’efficacité de l’association ézétimibe-simvastatine dans la prévention des complications d’une athérosclérose sont actuellement en cours.Hypercholestérolémie familiale homozygoteAu cours d’une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d’hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d’un sous-groupe incluant des patients (N=14) qui avaient reçu, au début de l’étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (N=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L’administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles de l’association ézétimibe-simvastatine (10/40 et 10/80 groupés, N=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l’ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à l’association ézétimibe-simvastatine (10/80, N=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
Pharmacocinétique
AbsorptionÉzétimibeAprès administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.SimvastatineAprès administration par voie orale, moins de 5% de la dose est disponible au niveau systémique sous forme de bêta-hydroxyacide (métabolite), ce qui concorde avec l’effet de premier passage marqué dans le foie. Les principaux métabolites de la simvastatine pouvant être détectés dans le plasma humain sont le métabolite béta-hydroxyacide et 4 autres métabolites actifs.Les résultats d’études pharmacocinétiques avec administration d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré que l’administration répétée du médicament n’entraîne pas d’accumulation. Dans ces études pharmacocinétiques, les concentrations plasmatiques maximales des inhibiteurs ont été atteintes 1,3 à 2,4 heures après l’administration de la dose.Le profil plasmatique des inhibiteurs actifs ainsi que de l’ensemble des inhibiteurs n’a pas été influencé par la prise de simvastatine immédiatement avant un repas test par rapport à la prise à jeun.DistributionÉzétimibeChez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88-92%.SimvastatineLa simvastatine et le bêta-hydroxyacide se lient aux protéines plasmatiques chez l’homme (95%).MétabolismeÉzétimibeL’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d’un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’environ 22 heures.SimvastatineLa simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.La simvastatine est une lactone inactive qui est rapidement hydrolysée in vivo en bêta-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase.ÉliminationÉzétimibeAprès administration orale d’une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.SimvastatineAprès l’administration par voie orale de simvastatine radiomarquée à des volontaires, 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 60% dans les fèces en l’espace de 96 heures. Cette dernière quantité concerne aussi bien la fraction absorbée, éliminée par voie biliaire, que la fraction non absorbée. Seuls 0,3% en moyenne d’une dose i.v. ont été éliminés dans l’urine sous forme d’inhibiteurs après l’injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide. La demi-vie du métabolite bêta-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure en moyenne.La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.Cinétique pour certains groupes de patientsPatients pédiatriquesÉzétimibeL’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l’adulte. Il n’existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’ézétimibe total. Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.SimvastatineOn ne dispose pas de données cliniques sur les enfants âgés de moins de 10 ans.Patients âgésÉzétimibeLes concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n’a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.SimvastatineUne étude pharmacocinétique a constaté chez des patients âgés (70 à 78 ans) un niveau accru d’environ 45% de l’activité plasmatique moyenne de la statine par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans.Insuffisance hépatiqueÉzétimibeAprès administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition accrue à l’ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).SimvastatineOn ne dispose d’aucune information pharmacocinétique sur la simvastatine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.Insuffisance rénaleÉzétimibeAprès administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (N=8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d’environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n = 9).Au cours de cette étude, un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total.SimvastatineAu cours d’une étude clinique, des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) présentaient, après une administration d'une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase, des taux plasmatiques des inhibiteurs totaux approximativement deux fois plus élevés que ceux mesurés chez les volontaires sains.SexeÉzétimibeLa concentration plasmatique d'ézétimibe total est légèrement plus élevée (<20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité sous le traitement d'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.Groupe ethniqueÉzétimibeLa méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différences en termes de pharmacocinétique entre les Noirs et les Caucasiens.Polymorphisme SLCO1B1SimvastatineLes porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L’exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l’allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L’allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d’exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
| Dimensions | 6.2 × 6.2 × 10.5 cm |
|---|---|
| Catégorie(s) | Santé |
| Livraison | Click & Collect |
